Ensaio clínico de fase 2 de Retatrutida, um agonista triplo do receptor hormonal, para o tratamento da obesidade

Contexto e desenho do estudo

Retatrutida (LY3437943) é um novo fármaco peptídico único que ativatrês receptores simultaneamente: GIP, GLP-1 e glucagon. Para avaliar sua eficácia e segurança em indivíduos com obesidade, mas sem diabetes, foi conduzido um ensaio clínico de fase 2, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (NCT04881760). Um total de338 participantescom IMC ≥30 ou ≥27 com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso, foram randomizados para receber placebo ou retatrutida (1 mg, 4 mg com dois esquemas de titulação, 8 mg com dois esquemas de titulação ou 12 mg) administrado uma vez por semana por injeção subcutânea durante 48 semanas.ponto final primáriofoi a variação percentual no peso corporal em 24 semanas, com desfechos secundários incluindo variação de peso em 48 semanas e limiares categóricos de perda de peso (≥5%, ≥10%, ≥15%).

Principais resultados

• 24 semanas: A variação percentual média dos mínimos quadrados no peso corporal em relação à linha de base foi

  • Placebo: −1,6%

  • 1 mg: −7,2%

  • 4 mg (combinado): −12,9%

  • 8 mg (combinado): −17,3%

  • 12 mg: −17,5%

• 48 semanas: A variação percentual no peso corporal foi

  • Placebo: −2,1%

  • 1 mg: −8,7%

  • 4 mg (combinado): −17,1%

  • 8 mg (combinado): −22,8%

  • 12 mg: −24,2%

Em 48 semanas, as proporções de participantes que atingiram limiares de perda de peso clinicamente significativos foram impressionantes:

• Perda de peso ≥5%: 27% com placebo vs. 92–100% em grupos ativos

• ≥10%: 9% com placebo vs. 73–93% em grupos ativos

• ≥15%: 2% com placebo vs. 55–83% em grupos ativos

No grupo de 12 mg, até26% dos participantes perderam ≥30% do seu peso inicial, uma magnitude de perda de peso comparável à cirurgia bariátrica.

Segurança
Os eventos adversos mais comuns foram gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia), geralmente leves a moderados e relacionados à dose. Doses iniciais mais baixas (titulação de 2 mg) reduziram esses eventos. Aumentos na frequência cardíaca relacionados à dose foram observados, com pico na semana 24 e, em seguida, declínio. As taxas de descontinuação variaram de 6% a 16% entre os grupos ativos, um pouco mais altas do que as do placebo.

Conclusões
Em adultos com obesidade sem diabetes, a administração subcutânea semanal de retatrutida durante 48 semanas produziureduções substanciais e dependentes da dose no peso corporal(perda média de até ~24% na dose mais alta), juntamente com melhorias nos marcadores cardiometabólicos. Eventos adversos gastrointestinais foram frequentes, mas controláveis ​​com titulação. Esses achados de fase 2 sugerem que a retatrutida pode representar uma nova referência terapêutica para a obesidade, aguardando confirmação em ensaios de fase 3 maiores e de longo prazo.